Todo empieza cuando Claude Vance junto con su novia Catalina y Miguel forman un grupo y organizan un plan con el fin de atracan un furgón blindado, cuando están atracando el furgón, Claude es traicionado por ellos y termina encarcelado. En un traslado, el furgón policial que lleva a varios reclusos es asaltado por una banda y Claude junto con otro recluso consiguen escapar de la policía. A partir de aquí, Claude gracias a su compañero de huida 8-Ball contacta y realiza los primeros trabajos para la mafia de la familia Leone hasta llegar a realizar tareas para padrino de la banda, Don Salvatore Leone. Claude irá conociendo a más jefes de las bandas de Liberty City, a algunos comerciantes locales y otras personas influyentes para las que deberá realizar algunas misiones.

Poco a poco el jugador irá transcurriendo una apasionante historia en donde nada es lo que parece, el único objetivo de Claude será ganarse una reputación entre las bandas de Liberty City y vengarse de la traición de Catalina y Miguel.